66号公路起点是伊利诺伊州的芝加哥，终点是加利福尼亚州洛杉矶的圣塔莫妮卡。美国六十六号公路被美国人亲切地唤作母亲之路。66号公路全长为2448英里，约3939公里，通车使用时间为1926年11月11日至1985年6月27日。

研究66号公路60多年的学者迈克尔·华利斯说：66号公路之于美利坚民族，好比一面明镜。多年来，美国66号公路有过许多名称。由于66号公路从芝加哥到奥克拉荷马城（奥克拉荷马州首府）的那段在美国版图上呈一条对角线，在当时在美国公路中绝无仅有，因此在建成通车时它被称作大对角线公路。此后，出于宣传的目的，66号公路被美国66号公路组织命名为美国主干道。

66号线跨越了许多著名景点，如画布沙漠、大峡谷、以及亚利桑那州的陨石洞等。因此，大战过后的五十年代，从原以运送物资为主，摇身一变成为美国人由东部到加州度假的主要干道。随著66号公路的兴起，沿途一些地域性的景点，诸如印第安圆锥形帐篷的汽车旅馆、印第安文物小铺、鳄鱼观光农场等等，也跟着发展起来。