众所周知，妊娠状态会给母体带来相当大的生理压力——怀孕，远不止于“身体中多了个宝宝”这么简单，而伴随着几乎所有器官和功能的巨大改变。

比如：子宫、乳房飞速生长，随之而来的是腰胯和盆骨的巨大负担；体内激素发生了“过山车”式的波动，雌激素和孕酮分别升高500倍和260倍；同时，血糖代谢也会发生巨大的变化，降糖能力减弱，极易发生妊娠期糖尿病......

不可置否，怀孕是一种巨大的“自然挑战”。但如何量化妊娠造成的整体生理损害呢？目前还欠缺科学且准确的生物标志物。

去年4月，哈佛医学院的Jesse R. Poganik及其团队提供了一种“令人眼前一亮”的科研思路——怀孕及其他的生理压力与生物衰老的加速有关，因此可采用表观遗传时钟（一种基于DNA甲基化水平来预测个体年龄的方式）来衡量怀孕带来的压力。

不同于实际年龄，生物学年龄（Biological Age）并不是根据出生日期计算而来，而是基于机体从分子到器官各水平上的生理生化指标与机体发育状态推算而来的年龄指标，在预测机体疾病发生和死亡率等方面具有显著优势。

压力对生物年龄的影响

当然，生物学年龄并非一成不变，而是流动的。怀孕加速衰老并不让人惊讶，然而，分娩后的生物学年龄的逆转却出乎了研究团队的意料。

在动物实验中，Poganik观察到，怀孕“压力”会导致生物学年龄迅速增长，但这种效应在产后有所逆转。与此同时，人群试验也展现出类似的变化——研究者在14名孕妇身上观察到了妊娠相关的生物衰老，而产后这些影响被部分逆转。

为了进一步验证该发现，耶鲁医学院的研究团队从一个前瞻性、纵向、低风险的人类妊娠队列中收集到研究样本。包括：119名妇女在孕早期、中期和晚期采集来的血液样本，以及其中68名在产后3个月左右采集到的第四次血液样本。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.02.016

基于上述样本，研究者采集得到纵向DNA甲基化（DNAm）数据，进一步生成了更准确的表观遗传时钟（PCHorvath1、PCPhenoAge和PCGrimAge）、更新版的GrimAge估计量（GrimAge2）和衰老速度的生物标志物（PACE），并利用上述数据评估生物学年龄。

结果显示，怀孕阶段与生物学年龄之间存在显著的正相关性。以分娩时间作为中心零点，从妊娠早期（−26.5±2.2周）到妊娠晚期（−8.8±1.7周）的18周左右时间内，PCPhenoAge的调整后母亲的生物学年龄增加了2.39岁，PCGrimAge增加1.19岁，GrimAge2增加2.52岁，PACE增加0.07个单位。

不过，从妊娠晚期到产后约3个月的时间中，无论是采用哪种表观遗传生物标志物得到的生物学年龄，都出现了统计学意义上的显著“逆转”。

怀孕阶段和生物学年龄之间的关系

值得注意的是，孕产妇的某些特征可能会加重妊娠带来的生理负担，比如：孕前体重指数BMI。

研究结果显示，母亲孕前BMI能够改变生物衰老的轨迹。与第25百分位（BMI=23）的群体相比，第75百分位（BMI=30）的孕产妇们的生物学年龄增加得更为明显，尤其是在产后3个月时最为明显。

具体来说，相比于低BMI组，孕前高BMI的母亲的PCHorvath1增加了1岁，PCPhenoAge增加了1.42岁，PCGrimAge增加了0.66岁，GrimAge2增加了1.2岁，以及PACE增加了0.04个单位。

研究者总结道，对于两个表观遗传生物标志物来说（GrimAge2和PACE），孕前的高BMI意味着整个孕期的生物学衰老会加速。

也就是说，分娩后并非所有母亲的生物学年龄都可以得到相同程度的恢复。对于怀孕前就处于肥胖状态的母亲来说，产后3个月左右时的生物学年龄的恢复程度明显小于正常体重的个体。可见，孕前控制体重的重要性。

此外，喂养方式的差异也会影响生物学年龄，比如纯母乳喂养的“逆龄”效果更好。与混合喂养或纯配方奶粉喂养相比，纯母乳喂养的母亲的PCGrimAge和PACE年龄估计值明显较低，与孕前BMI无关。

不同喂养方式对生物学年龄的影响

综上所述，本研究中纳入了一组扩展的表观遗传生物标志物，一是证明了怀孕的状态和阶段与生物学衰老之间呈正相关，二是为“产后恢复效应”提供了证据。

研究者注意到，母亲生物年龄从怀孕到非怀孕状态的下降幅度大约是从怀孕早期到晚期增加的生物年龄的2-3倍，可见母体的生物衰老发生了明显逆转。而其中，孕前BMI和喂养方式这两个因素，可能会产生一定的影响。

怀孕是个不易的过程，对于母体的压力是巨大的。本研究也为预测母亲及其后代的健康和疾病风险提供了思路。

参考资料：

[1]Poganik JR, Zhang B, Baht GS, Tyshkovskiy A, Deik A, Kerepesi C, Yim SH, Lu AT, Haghani A, Gong T, Hedman AM, Andolf E, Pershagen G, Almqvist C, Clish CB, Horvath S, White JP, Gladyshev VN. Biological age is increased by stress and restored upon recovery. Cell Metab. 2023 May 2;35(5):807-820.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2023.03.015. Epub 2023 Apr 21. PMID: 37086720.

[2]Pham H, Thompson-Felix T, Czamara D, Rasmussen JM, Lombroso A, Entringer S, Binder EB, Wadhwa PD, Buss C, O'Donnell KJ. The effects of pregnancy, its progression, and its cessation on human (maternal) biological aging. Cell Metab. 2024 Mar 19:S1550-4131(24)00079-2. doi: 10.1016/j.cmet.2024.02.016. Epub ahead of print. PMID: 38521058.

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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