生育力是指夫妇双方在未采取避孕措施规律性生活情况下能够妊娠的能力。在实践中，妊娠等待时间（Time to Pregnancy, TTP）是一种广泛应用的评价生育力的有效指标，TTP延长通常表明生育能力下降。

2023年4月世界卫生组织发布的《不孕症患病率估计（1990-2021）》报告显示，随着经济、环境、精神和社会压力的增加，全球有约17.5%（约1/6）的成年人口受不孕不育症影响， 不孕不育症已成为一个重要的公共卫生问题。现有研究发现乙型肝炎病毒（HBV）不仅侵袭人类肝脏，而且在感染者的精液和卵泡中也能检测到。HBV感染与女性输卵管性不孕症风险增加有关，与接受体外受精治疗患者的不孕持续时间较长和着床率较低也有关系。但是，这些相关研究大多是在不孕不育人群中开展的，HBV感染与普通育龄夫妇生育力降低是否有关目前还缺乏大规模、深入的研究证据。

中国是人口大国，也是世界上HBV感染者最多的国家。为了保障育龄人群的生殖健康水平，降低不良妊娠结局发生率，我国自2010年4月起在全国范围内推行国家免费孕前优生健康检查项目（National Free Pre-conception Check-up Project, NFPCP），其中包括夫妇双方HBV血清学五项检测项目，这为开展育龄夫妇孕前HBV感染与生育力的关联研究提供了珍贵的大样本人群基础。

2023年8月31日，我国国家卫生健康委科学技术研究所马旭研究员、赵君副研究员团队依托承担的“十三五”国家重点研发计划项目，与东南大学王蓓教授团队合作，在JAMA Network Open上发表了题为“ Assessment of Prior Infection With Hepatitis B Virus and Fecundability in Couples Planning Pregnancy ”的原创论文，在国际上首次揭示了普通育龄夫妇孕前HBV感染与生育力下降存在关联，且这种关联在备孕二胎及以上的夫妇和超重、肥胖的人群中更为明显。

该研究基于 NFPCP 的育龄人群妊娠队列，纳入我国31个省（自治区、直辖市）于2015年1月1日至2017年12月31日间参加NFPCP的256万余对已婚育龄夫妇，他们在入组时表示已做好了怀孕准备，并在完成孕前检查后至少被追踪随访了一年。

考虑到HBV血清学五项（HBsAg，HBsAb，HBeAg，HBeAb，HBcAb）检测结果的组合有几十种，且有些组合不易判断感染源和感染状态，该研究只纳入双方HBV血清学五项检测结果均为阴性或HBsAg为阳性的夫妇。在排除夫妇任意一方为不孕不育症、患有导致受孕困难的严重生殖系统畸形、病原体筛查结果为新近感染，或者女方缺乏完整月经数据或月经不规律等情况者后，共计241万余对育龄夫妇（平均年龄女性为27.87岁，男性为29.58岁）进入生育力研究队列分析，并以研究对象孕前HBsAg阳性为暴露指标，以妊娠等待时间（Time to Pregnancy, TTP）为主要终点结局指标，是否在一年内成功妊娠则根据随访时女性自报的B超检查结果来确认。

根据育龄夫妇孕前HBV血清学检测结果，将研究对象HBV感染状态分为HBV阳性（HBsAg阳性）和HBV阴性（HBsAg，HBsAb，HBeAg，HBeAb，HBcAb均为阴性）两类。该研究中，女性HBV感染者占5.24%，男性HBV感染者占6.47%，68.21%的夫妇在一年随访期结束时成功怀孕，平均TTP为3.68个月经周期。在调整夫妇双方的基本人口学特征、健康状况、生活方式、以及女性月经和生育史等多项混杂因素后的Cox比例风险模型结果显示，与未感染HBV者相比，孕前感染HBV的女性和男性生育力均下降了5%（生育风险比HR= 0.95；95% CI 0.94-0.95）。

根据孕次进行分层分析的结果显示，在初次备孕的女性中，孕前感染HBV者生育力下降3%（HR= 0.97；95%CI 0.96-0.98），在备孕二胎及以上的女性中，孕前感染HBV者生育力可下降7%（HR=0.93；95%CI 0.96-0.98）。夫妇模型结果也支持了这一发现，与双方均为HBV阴性的夫妇相比，双方均为HBV阳性的夫妇生育力在初次备孕组下降了3%，在备孕二胎及以上组下降了7%。可见，孕前感染HBV与生育力下降的关联在备孕二胎及以上的夫妇中更为明显。

图1 基于孕次分层的孕前HBV感染与生育力的关联分析

研究者还发现，在不同健康状况或生活方式的女性和男性中，孕前HBV感染与生育力的关联并不一致，这种关联在超重/肥胖的女性和男性以及生殖道感染的女性中更为明显。此外，在某些亚组中，女性和男性的结果也并不一致，即在空腹血糖正常的女性和血压正常的男性中存在这种关联，在不饮酒和无烟草暴露的女性中，孕前HBV感染与生育力降低有关，但无论男性是否饮酒或存在烟草暴露，孕前HBV感染均与其生育力降低有关。

图2 基于健康状况及生活方式的孕前HBV感染与生育力关联的亚组分析

这项基于NFPCP的大型生育力队列研究具有下述重要的临床指导和公共卫生学意义：

●与以往关注辅助生殖治疗或已被确诊为不孕不育症人群的相关研究不同，该研究首次将TTP作为生育力的主要评估指标，在普通育龄夫妇中揭示了孕前HBV感染与生育力下降有关，且这种关联在备孕二胎及以上的夫妇中更为明显。

●与以往多数受HBV感染者样本量限制而将夫妇HBV感染定义为“至少一方感染”的研究不同，该研究基于中国HBV感染的大样本人群，首次评估了双方均为HBV感染者的育龄夫妇的生育力。

●该研究还探讨了孕前HBV感染与生育力的关联在不同健康状况或生活方式的人群中是否存在差异，可为不同特征的育龄夫妇制定个性化的生育指导策略提供参考依据。

●该研究也充分说明了我国十余年来推行免费孕前优生健康检查项目的重要意义，详实的大数据让我们更清晰地认识到针对HBV感染的育龄夫妇的生殖健康促进，不仅需要在母婴阻断方面开展健康服务，也需要在生育力保护上引起重视。

期待未来有更多关于育龄人群孕前HBV感染状态（如HBV感染时间、HBV病毒载量、抗逆转录病毒治疗等）与生育力、以及有效干预健康状况或生活方式是否能显著缩短普通人群中HBV感染者TTP的大规模前瞻性研究，以进一步阐明HBV感染与生育力之间的关联，有助于制订更为具体的健康管理和干预策略。

本研究也是该团队近年来继在American Journal Of Obstetrics And Gynecology、JAMA Network Open、BMC Medicine、Human Reproduction、Fertility and Sterility、BJOG-AN INTERNATIONAL JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY上发表的第8篇生育力研究的原创论文。

国家卫生健康委科学技术研究所赵君副研究员为本文第一作者，东南大学王蓓教授和国家卫生健康委科学技术研究所马旭研究员为本文的共同通讯作者。其他主要贡献者包括东南大学的宣岩博士和国家卫生健康委科学技术研究所的张月博士和王媛媛副研究员等。

JAMA Network Open. 2023;6(8):e2330870.

doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.30870

来源 | 梅斯医学综合整理

编辑 | 阿拉斯加宝

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